残存または再発性神経膠芽腫、以下の生存利益

放射線療法およびテモゾロミド後に残存または再発したテント上神経膠芽腫の成人患者において、第3世代の腫瘍溶解性単純ヘルペスウイルスG47Δ三重変異の腫瘍内投与は、日本人の病期に関する研究の結果によると、効果的かつ安全でした。 ジャーナルネイチャーメディスンで。

放射線療法とテモゾロミドの治療後に残存または再発したテント上神経膠芽腫の成人患者において、第3世代単純ヘルペスウイルス三重変異G47Δ腫瘍溶解性ウイルスの腫瘍内投与は効果的かつ安全であった、日本の研究結果がジャーナルに掲載された単一群の第II相研究を示す 自然医学.

G47Δ 治療開始後の 1 年生存率 84.2%、全生存期間 (OS) 中央値 20.2 か月、無増悪生存期間 (PFS) 4.7 か月は、他の治療法と比較して優れています。

全生存期間 (OS) の中央値は 20.9 か月で、 膠芽腫 放射線療法とテモゾロミドの併用という Stupp 氏の現在のレジメンと、低強度の交流電場 (LTTE) の適用にもかかわらず、彼の予後は不良です。 この TTF レジメンは、米国で新たに診断された神経膠芽腫に対する現在の標準治療を表していますが、その推奨レベルは他の国では異なります。 現在の治療法はどれも、膠芽腫の再発を予防したり治したりすることはできません。

G47Δ は、2 週間以内に 2 回の投与スケジュールに従って再発膠芽腫の患者に腫瘍内投与した場合、最初のヒト研究で安全であることが示されました。 前臨床研究では、ウイルスの複製による即時効果と直接的な腫瘍溶解活性、および特定の抗腫瘍免疫の誘導に関連する遅延効果の 2 つのメカニズムを通じてその有効性が実証されています。

日本で承認された最初のウイルス性腫瘍溶解製品
最初の著者が説明したように 藤堂友樹 東京大学医科学研究所の研究者らは、この第 II 相試験は、治療不能な標準対照群の定義が試験で受け入れられないため、単一群として設計されました。また、特に学者によって開発され、研究助成金によって支援されたこのような治療法が使用された場合、それは不道徳でもあります. また、G47Δは外科的に投与しなければならないため、治療群を盲検化し、無作為に選択された患者に偽手術を行うことは日本では受け入れられないと考えられます.

この研究の間 G47△ は厚生労働省より先駆け製品および悪性神経膠腫の希少疾病用再生医療等製品に指定され、迅速な審査・承認が可能となりました。 その後、この第 II 相試験は極めて重要な試験として機能し、2021 年 6 月に厚労省による悪性神経膠腫に対する G47Δ の条件付き期限付き承認につながりました。これは、日本で最初の腫瘍溶解薬ウイルスです。

商業的に配布された G47Δ を使用しているすべての患者は、登録および監視されるべきであり、臨床データは、今後 7 年間にわたって日本医薬品医療機器総合機構の監督の下で患者の対照集団に対して評価されます。

腫瘍溶解性ウイルスの腫瘍内注射
腫瘍溶解性ウイルスは、定位磁気共鳴画像法(MRI)ガイド下手術により、1 回目と 2 回目の投与では 5 ~ 14 日間隔で、3 回目以降の投与では 4 ± 2 週間間隔で、最大 6 回の投与まで腫瘍内に投与されました。 . . 1 ml の溶液中の用量あたり合計 1 × 109 pfu を等分し、生検装置/注射針を使用して腫瘍に注入しました。生検装置/注射針は、ウイルスを注入するために特別に設計されており、生検と G47 の注入の座標が一致するように設計されています。 △は全く同じです。

生検は常に手動で行われた G47Δ の注入に先立って行われました。 完了したら、逆流を防ぐために引っ込める前に、針を所定の位置に5分間保持しました。 2回目の投与から始めて、G47Δは重要な腫瘍部位に注射され、MRI造影剤で強調された部分として示され、以前の注射の影響を受けませんでした。

主要な生存エンドポイントを達成
主要評価項目である治療開始から 1 年後の生存率 (84.2%) が達成されたため、事前に指定された基準に基づいて研究が時期尚早に中止されました。 副次的評価項目に関して、OS の中央値は G47Δ の開始後 20.2 か月、最初の手術後 28.8 ヶ月であり、無増悪生存期間 (PFS) は G47Δ の開始後 4.7 か月でした。

MGMT 遺伝子のメチル化状態は 5 人の患者 (26.3%) で利用でき、そのうち 2 人はメチル化されていました。 紹介病院から提供された最初の手術からのパラフィン包埋スライド切片およびこの研究からの生検標本は、メチル化特異的 PCR を実行するのに十分な量の DNA を抽出するには不十分でした。 あるいは、研究者は、事後提供されたパラフィン包埋スライド セクションを使用して、MGMT 発現の免疫組織化学 (IHC) を実行しました。 MGMT IHC は、患者 19 人中 11 人 (57.9%) で陰性であり、19 人中 8 人 (42.1%) で陽性であり、強い陽性者はいなかった。 OS中央値は、G47Δ開始後または最初の手術以降、MGMT発現の影響を受けませんでした。

IDH1 変異状態は適格基準に含まれていなかったため、事後分析と見なされ、19 人の患者のうち 6 人がこの変異を伴う腫瘍を持っていることがわかりました。 しかし、この研究では、IDH1 変異の違いは、G47Δ 開始後または最初の手術後の OS に影響を与えないことが示されました。

MRI では、G47Δ を投与するたびに、この療法の特徴である標的病変内の拡大とコントラスト補償が繰り返されました。 したがって、2 年間にわたる最良の全体的な反応は、1 人の患者の部分反応と 18 人の患者の安定した疾患でした。 生検により、腫瘍浸潤CD4陽性/CD8陽性リンパ球の数が増加し、Foxp3陽性細胞の数が持続的に少ないことが明らかになりました。

最も一般的な G47Δ 関連の有害事象は発熱で、嘔吐、吐き気、リンパ球減少症、白血球減少症が続きました。

G47Δの後に疾患の進行を経験した15人の患者のうち、9人は4週間ごとにベバシズマブを受け、3人は再手術後にベバシズマブを受け、4人は定位拡張照射野放射線療法を受けた。 テモゾロミドにアレルギーのある患者は、二次治療としてニムスチンを受けました。 症状が進行した後、16 人の患者がステロイドを投与されました。 執筆時点では、19 人の患者のうち 16 人が死亡していました。

「G47Δは、おそらくテモゾロミドに続く最初の新薬であり、TTFに続く最初の新しい治療法であり、膠芽腫の延命効果を示し、一部の患者に治癒の可能性を提供します」と著者らはコメントしています. 「今日まで、G47Δは、前立腺癌、胃癌、肝細胞癌、舌癌、食道癌、乳癌、神経芽細胞腫、およびシース。 末梢神経。 G47Δ を含む腫瘍溶解性 HSV-1 は、骨髄由来の正常細胞には感染しませんが、最近の研究では、一部の血液悪性腫瘍もこのウイルスに感染しやすいことが示されています。 さらに、G47Δは免疫チェックポイント阻害剤と併用するとより効果的であることがわかりました。」

参考文献

Todo T et al. 残存または再発神経膠芽腫に対する腫瘍内腫瘍溶解性ヘルペスウイルス G47Δ: 第 2 相試験.Nat Med 28, 1630–1639 (2022).

法律

Nishimura Kenshin

「読者。学生。ポップ カルチャーの専門家。微妙に魅力的な内向型。Twitter オタク。ソーシャル メディアの第一人者。」

コメントを残す

メールアドレスが公開されることはありません。