に発表された新しい研究 分子神経科学の最前線で、まれな遺伝子変異が知的障害にどのようにつながるかを明らかにします。 学習と記憶に重要な CaMKIIalpha と呼ばれる酵素の P212L 変異は、知的障害に関連していることが知られています。 しかし、変異が酵素の活性に影響を与える正確なプロセスは、これまで不明でした。 新たに開発されたタンパク質分析法は、P212L 変異が CaMKIIalpha の大幅な活性化を引き起こすことを示しました。 これにより、研究者は既存の薬を使用して潜在的な治療法を特定することができました。この新しい方法は、将来的に障害や病気の他の遺伝的原因を分析するために適応させることができます.

世界人口の約 1% が知的障害を抱えています。 感染症、怪我、または遺伝的状態など、いくつかの一般的に知られている原因があります。 CaMKIIalpha は、脳内の生化学反応を媒介する酵素であり、私たちの学習能力にとって重要です。 典型的な学習には、CaMKIIalpha の活動を適切なレベルで適切な時期に調節する必要があり、それに伴う不規則性はさまざまな神経疾患に関連しています。 知的障害の既知の原因は、CaMKIIalpha の P212L 変異です。 知的障害と突然変異との関連は知られていますが、酵素の突然変異がその機能をどのように変化させるかは正確には理解されていませんでした.

P212L変異は非常にまれですが、日本で患者が特定され、東京大学と名古屋大学の研究者との研究に参加しました. 「これは、この P212L 変異の世界で 4 番目の既知の症例です。 しかし、この単一の遺伝子変異と症状との関係は比較的明確であり、知的障害の研究において重要です」と、東京大学大学院医学系研究科の藤井肇教授は述べています。

この規模の反応は直接目には見えないため、別の手法で監視する必要があります。 ただし、これらの実験は通常、面倒で時間がかかります。 「多くのサンプルを並行して処理することは困難であり、生細胞やシナプスなどの生理学的条件下で酵素活性を測定することはできません。 私たちは、よりシンプルで、スケーラブルで、感度が高く、定量的なものを求めていました。 次に、蛍光プローブを用いて酵素活性を測定する方法を開発しました」と藤井氏は説明する。

「明るさや色に基づいて、生化学反応がどのように進行しているかを知ることができます。蛍光プローブを作成するには、分子結合やタンパク質の形状変化 (ナノスケールで発生) などの生化学反応を光度と結び付ける必要がありました。または蛍光の色したがって、FRET (Förster Resonance Energy Transfer) と呼ばれる物理現象を使用し、活性化されたときに発生する CaMKIIalpha の変更に応じて、プローブが 2 つの色の間の相対光度を変化させることができます。 FRETベースのキナーゼ表現型戦略」。

この新しい方法により、チームは 100 近くの細胞抽出物を迅速かつ正確に分析し、それらの生物活性を研究することができました。 彼が見つけたのは、P212L 変異を持つ CaMKIIalpha が、通常よりも強化された活性化を示したということでした。 これは、通常、学習中に発生する脳の再配線または変化が、そうでない人と比較して、この突然変異を持つ人では不安定になる可能性があることを意味します.

研究者らはまた、この研究でラットから採取したニューロンでは、刺激に対する CaMKIIalpha の反応が増加していることも発見しました。 酵素活性化応答は、より速く増加し、よりゆっくりと減少し、再び例外的に強化された応答を示しました.

チームは、彼らの研究が遺伝に基づく知的障害の治療オプションを特定するのに役立つことを望んでいます. この場合、アルツハイマー病の症状を治療するために現在使用されている薬であるメマンチンが、ニューロンの P212L 変異の影響を抑制することを発見しました。 「次のステップは、不規則な CaMKIIalpha 活性化がどのように知的障害を引き起こすかをより詳細に決定し、メマンチンによる不規則な活性化の抑制が知的障害を治療できるかどうかを調べることです」と Fujii 氏は述べた.

「これまで、遺伝に基づく知的障害のある子供たちに対する効果的な治療法はありませんでした。 この研究は、CaMKII のこのまれなバリアントを持つ知的障害のある患者に治療オプションを提供する可能性があります」と、この論文の共著者であり、この患者を担当した小児科医である名古屋大学の城所博之教授は述べています。

将来を見据えて、藤井氏は、「CaMKIIalpha変異は他の神経発達障害に関連しているため、このプラットフォームを適用することで、これらの変異の開発および治療戦略を同様に解明できる可能性があります. – キナーゼ表現型. さまざまな病気を引き起こす他の遺伝子の変異に対する戦略を立てるには、遺伝子機能を測定するための蛍光プローブが必要になります。現在、蛍光プローブは一部の遺伝子では利用できますが、他の遺伝子では利用できないため、新しい蛍光プローブを開発する必要があります。 ”